Pediatric Angioödem Hintergrund …

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Hintergrund

Angioödem ist eine subkutane Verlängerung der Urtikaria, was zu einer tiefen Schwellung innerhalb subkutanen Stellen. Im Gegensatz dazu Urtikaria Ergebnisse aus transienten Extravasation von Plasma in die Dermis, was zu einer Quaddel durch angespannte ödem gekennzeichnet mit oder ohne Rötungen.

Angioödem können mit generalisierter Urtikaria auftreten, wenn die Gewebeschwellung undeutliche Ränder um die Augenlider und Lippen hat. Darüber hinaus, wenn die Schwellung der Urtikaria erstreckt sich auf das Gesicht, Hände, Füße und Genitalien, kann die klinische Manifestation Angioödem genannt werden. So viele wie 50% der Kinder, die Urtikaria zeigen Angioödem haben, mit Schwellung der Hände und Füße.

Klassifizierung von Angioödemen

Basierend auf dem aktuellen klinischen Verständnis von Angioödem, ist Fälle in folgende Typen Dividieren nützlich:

Das hereditäre Angioödem Typ 1 (HAE1)

Das hereditäre Angioödem Typ 2 (HAE2)

Das hereditäre Angioödem Typ 3 (HAE3)

Erworbene Angioödem Typ 1 (AAE1) (sehr selten, nur in wenigen Fällen berichtet)

Erworbene Angioödem Typ 2 (AAE2) (sehr selten, nur in wenigen Fällen berichtet)

Nonhistaminergic Angioödem (INAE) (kann in etwa 1 von 20 Angioödem Fälle auftreten)

Allergische Angioödem (häufigste Form)

ACE-Hemmer-induzierten Angioödems (4-8% der Fälle)

Das hereditäre Angioödem (HAE) entfallen lediglich 0,4% von Angioödemen Fälle; Allerdings verdienen die spezifischen diagnostischen Tests und hohe Sterblichkeit mit hereditären Angioödem im Zusammenhang besondere Aufmerksamkeit.

Im Jahr 1876 beschrieben Milton den ersten Fall des hereditären Angioödems. Sechs Jahre später, Quincke führte den Begriff Angioödem, diese Krankheit zu beschreiben. Später beschrieb Osler die Krankheit als episodische Anfälle von gut umschriebene nonpitting subepithelialen Ödem, das in erster Linie die Extremitäten beteiligt, des Larynx, Gesicht und Bauch.

Das hereditäre Angioödem ist eine autosomal dominante Erkrankung in der Regel mit einer positiven Familienanamnese von Angioödemen verbunden. zahlreichen Fällen sind jedoch aufgrund einer neuen Mutation des Gens.

Bei etwa 80-85% des hereditären Angioödems Fällen Serumspiegel von C1-Inhibitor (C1INH) auf etwa 30% des Referenzbereichswerte verringert. Im Gegensatz dazu haben etwa 15% der Patienten mit hereditären Angioödem Referenzbereich Ebenen antigen, aber meistens nicht funktionsfähig, C1INH. Fehlende oder nicht funktionsfähig C1INH führt zu einem Versagen in der enzymatischen Aktivität von C1 zu steuern, was zu niedrigeren Ebenen der frühen wirkenden Komplement-Komponenten C4 und C2 wegen exzessiven Verbrauch.

Keine enge Beziehung zwischen Plasma C1INH Ebenen und der Schwere der Angriffe wurde festgestellt. Einige Patienten mit sehr niedrigen Niveaus C1INH haben wenige Angriffe, während andere mit viel höhere C1INH haben viel schwerer Krankheit.

HAE1 (geringe Mengen an funktionellen C1INH) kann auf ein breites Spektrum von Genmutationen zurückzuführen sein. In HAE2 (Referenzbereich oder sogar ein höheres Maß an Antigen aber nicht funktionsfähig C1INH) wurden verschiedene Punktmutationen wurden innerhalb oder in der Nähe des reaktiven Zentrum des C1INH-Gen beschrieben (SERPING1 ). (Siehe Bild unten).

Die strukturelle Anomalien in der SERPING1 Genen in Patienten mit hereditären Angioödem wurden sehr heterogen erwiesen. Mehr als 150 Mutationen wurden in nicht verwandten Patienten berichtet. Agostino et al haben sich auf die Details der genetischen Analyse berichtet. [1]

HAE3 ist der zuletzt beschriebenen Art des hereditären Angioödems. In HAE3 sind C1INH Funktion und Komplement-Komponenten normal. [2] Die Mutationen in dem Gen, das den Gerinnungsfaktor XII (Hageman-Faktor) kodiert, wurden bei einigen Patienten mit HAE3 gefunden.

Wesentliche Merkmale von HAE3 gehören die folgenden:

Eine lange Geschichte von rezidivierenden Hautschwellungen, Anfälle von Bauchschmerzen oder Episoden der oberen Atemwegsobstruktion

Familiäre Auftreten, ausschließlich in weiblichen Mitglieder der Familie

Keine Geschichte der Urtikaria in dem Patienten oder andere Familienmitglieder

Normal C1INH und C4-Konzentrationen im Plasma

Fehler reagieren zu Antihistaminika, Kortikosteroide oder C1INH Konzentrat

AAE1 ist in der Regel auf eine darunterliegende lymphoproliferativen Erkrankung verknüpft. Komplement-aktivierende Faktoren, idiotypischen / anti-idiotypischen Antikörpern oder anderen Immunkomplexen im Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Störung zerstört die Funktion des C1INH. Der Beginn der Angioödem können auch andere Symptome einer lymphoproliferativen Erkrankung vorausgehen; also in den Fällen von AAE1 die Möglichkeit der zugrundeliegenden Malignität zu erforschen ist von entscheidender Bedeutung.

AAE2 ist mit Autoantikörpern, die direkt C1INH Funktion hemmen. Keine zugrunde liegenden Erkrankung ist offensichtlich. AAE1 und AAE2 sind sehr selten bei Kindern und Jugendlichen.

INAE Angioödem ist Angioödem ohne Urtikaria. Patienten in der Regel reagieren nicht auf H1-Blocker (Antihistaminika). Parasites, Infektionen und Autoimmunerkrankungen sind nicht vorhanden.

Die idiopathische Form des Angioödems kann mit einer Schwellung in Verbindung gebracht werden, Nesselsucht, die länger als 6 Wochen andauern, oder beides. Schilddrüsenfunktionsstörungen sollten berücksichtigt werden.

Allergische Angioödem wird durch Schwellung, oder beide in Reaktion auf Umweltfaktoren wie Ernährung, ein Insektenstich oder beißen, Kälte, Hitze, Latex oder ein Medikament aus. Normalerweise sind diese Umweltfaktoren provozieren Histamin-Freisetzung, die zu Schwellungen führt, Nesselsucht, oder beides.

Angioödem kann auch durch ACE-Hemmer (zum Beispiel Captopril, Enalapril, genzapril, Quinapril, Ramipril) verursacht werden, zur Behandlung von hohem Blutdruck zu behandeln. Anschwellen beginnen kann einige Stunden bis Jahre nach der ersten, das Medikament zu starten.

siehe weitere Diskussionen über Angioödem, die Übersicht Themen Erworbene Angioödem und Angioödembehandlung.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Urtikaria-assoziierten Angioödem ist vollständig in Urtikaria diskutiert.

Die Ursache von Angioödem bei Patienten mit hereditären Angioödem ist noch unbekannt. Eine Hypothese beinhaltet persistent Aktivierung von C1, was zu einer anhaltenden Spaltung der nächsten 2 Komponenten der Komplementkaskade, C4 und C2. Nach dieser Hypothese ist, gespalten C2 durch andere proteolytische Enzyme beaufschlagbar (möglicherweise Plasmin), ein Kinin-ähnlichen Moleküls zu erzeugen, das Angioödem verursacht. Die Einbeziehung der örtlichen Vermittler ist praktisch unsicher.

Eine zweite Hypothese ist, dass Angioödem Angriffe durch Aktivierung des Kinin-Erzeugungssystem verursacht werden, die Spaltung von hohem Molekulargewicht umfasst durch aktivierte Kallikrein mit begleitender Bildung von Bradykinin Kininogen. Bradykinin wird angenommen, dass für Angioödem Folgen verantwortlich zu sein.

Bei der hereditären Angioödem, haben 2 phänotypischen Varianten beschrieben worden. HAE1 kann auf einen weiten Bereich von Genmutationen zurückzuführen sein, was entweder zu einem Mangel an Boten-RNA Transkription oder Transkription in abnormal messenger RNAs, die nicht in einem stabilen Protein translatiert werden. In HAE2 wurden verschiedene Punktmutationen wurden innerhalb oder in der Nähe des reaktiven Zentrums beschrieben, was zu unterschiedlichen dysfunktionalen Proteinen.

AAE ist auf die Herstellung eines C1INH raubend Faktor von malignen Zellen. Tatsächlich sind die meisten Fälle von erworbenen C1INH-Mangel Angioödem wurden mit der Anwesenheit eines lymphoiden oder andere Malignität assoziiert. In seltenen Fällen kann C1INH-Mangel durch den Immunkomplex im Verlauf einer Autoimmunerkrankung Verbrauch fällig. Eine andere Art von C1INH-Mangel ist das Ergebnis von monoklonalen oder oligoklonalen Produktion von Antikörpern, die zu erkennen C1INH erscheinen und ihre funktionelle Aktivität zerstören.

Die Schwankungen in Sex Hormonspiegel zu Beginn der Pubertät, in der peri-Periode, während der Schwangerschaft oder während der Verwendung von oralen Kontrazeptiva können edematous Angriffe in hereditären Angioödem auszufällen. Eine Studie zeigte, dass die Zahl der Angriffe war signifikant höher bei Frauen mit einem hohen Progesteronspiegel (≥4 nmol / L); eine wesentlich geringere Angriffsfrequenz wurde bei Patienten mit einem höheren (40 nmol / L) Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) Ebene zur Kenntnis genommen. [3] So kann diese 2 Hormonspiegel Überwachung mit hereditären Angioödem bei der Vorhersage-Attacken bei Patienten nützlich sein.

Untersuchungen zur Funktion von C1INH haben dazu beigetragen, das Verständnis von Angioödemen Pathophysiologie fördern. C1INH steuert die Aktivierung des Komplementsystems durch die Esterase-Aktivität von C1r und C1s im klassischen Weg hemmen und die Esterase-Aktivität von Mannose-bindendes Lektin Serin-peptidase 2 (MASP2) in den Mannose-bindendes Lectin-Weg.

Die zweite wichtige physiologische Rolle von C1INH wird jetzt sein Regulierung des Kontaktsystems angenommen, wo sie interveniert und hemmt die Gerinnungsfaktor XII und Kallikrein aktiviert. Zusätzlich zu diesen zwei Hauptfunktionen, hemmt C1INH Faktor XI, Plasmin und den Gewebsplasminogenaktivator (tPA). Die Relevanz dieser Aktivitäten in vivo bleibt umstritten. Doch in vivo überzeugende Beweise unterstützt die Aktivierung von Plasminogen beim Menschen durch Faktor XIIa.

HAE3 wurde bei Frauen, in denen scheint es zu korrelierenden mit hoher Östrogenspiegel (zB der Schwangerschaft, ist die Verwendung von oralen Kontrazeptiva) ausschließlich beobachtet. Ein Bericht vorgeschlagen 2 Missense-Mutationen (dh c.1032C → A und c.1032C → G) in F12. das Gen, das menschliche Blutgerinnungsfaktor XII (Hageman-Faktor), als eine mögliche Ursache von HAE3 kodiert. [4] Die Transkription F12 wird positiv durch Östrogene geregelt, die Frauen, warum nur erklären durch HAE3 betroffen sind.

Eine weitere umfangreiche Familie Studie von HAE3 wurde berichtet. In dieser Familie eine Missense-Mutation Thr309Lys wurde in der Faktor XII-Gen mit einem heterozygot Muster identifiziert. [5] Dieses Mutation auch bei der Mutter des Patienten, ihre Tochter und ihr Sohn identifiziert.

Zusammen mit den 5 Deutsch und Französisch Familien, die für HAE3, eine große italienische Familie wurde auch aus Kanada gemeldet wurden. [6] Eine Missense-Mutation in F12 vorhanden war, in den drei betroffenen weiblichen Probanden dieser Familie, die östrogenabhängigen geerbt Angioödem hatte.

Darüber hinaus haben diese betroffenen Frauen Polymorphismen mit den unteren Ebenen der beiden Aminopeptidase assoziiert und Angiotensin-1-Converting-Enzym, den wichtigsten Enzyme, die für Bradykinin Abbau. Somit können mehrere Gene, auf Östrogen-abhängige oder Östrogen-assoziiertes Angioödem, was zu der beobachteten Heterogenität der klinischen Merkmale beitragen.

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