Psoriasis-Arthritis diarrhea

Psoriasis-Arthritis diarrhea

Psoriasis-Arthritis diarrhea

Wir untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von brodalumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-17-Rezeptor A (IL17RA), in einer Phase 2, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Patienten mit Psoriasis-Arthritis beteiligt sind.

Methoden

Wir zufällig zugewiesen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis brodalumab (140 oder 280 mg subkutan) oder Placebo am Tag erhalten 1 und in den Wochen 1, 2, 4, 6, 8 und 10. In Woche 12 Patienten, die ihre Teilnahme nicht eingestellt habe in der Studie wurden Open-Label-brodalumab angeboten (280 mg) alle 2 Wochen. Der primäre Endpunkt war die 20% ige Verbesserung der American College of Rheumatology Kriterien für das Ansprechen (ACR 20) in Woche 12.

Ergebnisse

Von den 168 Patienten, die Randomisierung (57 in der brodalumab 140-mg-Gruppe, 56 in der brodalumab 280-mg-Gruppe und 55 in der Placebo-Gruppe) wurden, abgeschlossen 159 der doppelblinden Phase und 134 abgeschlossen 40 Wochen der Öffnung Label-Erweiterung. In Woche 12 der brodalumab 140-mg- und 280-mg-Gruppen hatten höhere ACR 20 als die Placebo-Gruppe (37% [P = 0,03] und 39% [P = 0,02], jeweils gegenüber 18%); sie hatten auch höhere Raten von 50% Verbesserung (ACR 50) (14% [p = 0,05] und 14% [p = 0,05] vs. 4%). Raten von 70% Verbesserung waren nicht signifikant höher als bei den brodalumab Gruppen. Ähnliche Grad der Verbesserung wurden bei Patienten beobachtet, die einer vorherigen biologische Therapie und diejenigen, die nicht erhalten hatten, eine solche Therapie erhalten hatten. In Woche 24 ACR 20 Ansprechrate in der brodalumab 140 mg und 280 mg Gruppen waren 51% und 64%, bzw. wie mit 44% bei den Patienten verglichen, die von Placebo wechselte zu Open-Label-brodalumab; Antworten durch Woche erlitten wurden 52. In Woche 12 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 3% der Patienten in den brodalumab Gruppen und in 2% der Befragten in der Placebo-Gruppe stattgefunden hatte.

Schlussfolgerungen

Brodalumab deutlich verbesserte Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis. Größere Studien von längerer Dauer sind notwendig, unerwünschte Ereignisse zu beurteilen. (Gefördert durch Amgen;. ClinicalTrials.gov Nummer NCT01516957)

Artikel Tätigkeit

Psoriasis-Arthritis ist eine chronische entzündliche Störung, die Gelenke, entheses, Knochen, Axialskelett, und die Haut, mit heterogenen klinischen Merkmale mit erheblichen Behinderung und reduzierte Lebenserwartung. 1-4 Psoriasis-Arthritis betrifft 0,3 bis 1% der Weltbevölkerung und bis zu 30% der Patienten mit Psoriasis. 5,6 Trotz der verbesserten therapeutischen Nutzen mit Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Inhibitoren, bleibt ein Bedarf für Patienten, die schlechte Krankheitsbekämpfung haben. 13.07

Mehrere Beweislinien legen nahe, eine Rolle für IL-17-Signalgebung in der Pathogenese der Psoriasis-Arthritis. Polymorphismen assoziiert mit der Anfälligkeit für Psoriasis-Arthritis sind in genetischen Loci in interleukin-17-Signalgebung beteiligt sind, wie beispielsweise IL12B und TRAF3IP2. 14 Levels von Interleukin-17-Rezeptor A (IL17RA) und Interleukin-17-positiven T-Zellen werden in Synovia und psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis erhöht. 15,16 Mengen an zirkulierendem Typ 17 T-Helfer (Th17-Zellen) sind höher als bei Patienten mit Spondyloarthritiden (Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis) als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. 17 Interleukin-17 wurde in einem Mausmodell der spondyloarthritis mechanistisch sowohl Entzündung und Knochenumbau beteiligt. 18

Mehrere Agenten-Interleukin-17-Signalgebung Targeting einschließlich der anti-IL17A monoklonale Antikörper secukinumab und ixekizumab, werden für die Behandlung von psoriatischer Arthritis, Psoriasis und anderen entzündlichen Krankheiten ausgewertet. 19-22 Im Gegensatz zu anti-IL17A Ligand-Antikörper, brodalumab, einen menschlichen anti-IL17RA monoklonalen Antikörper hemmt die Aktivität von Interleukin-17A, IL-17F, Interleukin-17A / F, und Interleukin-17E (auch Interleukin-25 genannt ). 2 23 In einer Phase, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, 77% und 82% der Patienten in den 140-mg und 210 mg brodalumab Gruppen beteiligt bzw. hatten mindestens 75% Verbesserung in der Partitur auf dem Psoriasis Area and severity Index (PASI 75) in Woche 12, wie in der Placebo-Gruppe ohne Patienten verglichen. 24 komplette Haut-Clearance (PASI 100) trat bei 38% bzw. 62% der Patienten, die in den jeweiligen brodalumab Gruppen in Woche 12, wie es ohne die Patienten in der Placebo-Gruppe verglichen. Hier 24 berichten wir die Ergebnisse einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-2-Studie von brodalumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und von den ersten 40 Wochen des Open-Label-Erweiterung der Studie.

Methoden

Die Patienten

Die Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, die als mit aktiver Psoriasis-Arthritis auf der Grundlage der Einstufungskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR) 25 mit 3 oder mehr druckempfindliche Gelenke und 3 oder mehr geschwollene Gelenke eingestuft wurden, waren für die Studie in Frage. Für 4 Wochen oder mehr vor dem Beginn einer Studie Droge, waren erforderlich, Patienten stabilen Dosen von Methotrexat (≤25 mg pro Woche), Leflunomid (≤20 mg pro Tag), Glucocorticoide (≤10 mg pro Tag von Prednison-Äquivalent) zu empfangen oder nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs). Anti-TNF und anti-Interleukin-12/23 Behandlungen erforderlich Auswaschung Perioden von 2 und 3 Monaten.

Patienten, die Rituximab oder Anti-Interleukin-17-Therapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Weitere Ausschlusskriterien waren vor kurzem erfolgte Infektion (aktive Infektion innerhalb von 28 Tagen oder eine schwere Infektion innerhalb von 8 Wochen), rezidivierenden Infektionen, wichtige chronische entzündliche oder bindegewebigen Krankheit, klinisch signifikante systemische Erkrankung, oder eine Geschichte von Krebs (mit Ausnahme von in situ Gebärmutterhalskrebs, in-situ-duktalen Brustkrebs oder erfolgreich behandelt nonmelanoma Hautkrebs) innerhalb der letzten 5 Jahre. Negative Testergebnisse für Tuberkulose (oder den Empfang von prophylaktischen Behandlung) erforderlich waren. Alle Patienten bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben.

Studiendesign

Study Aufsichts

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission oder Ethikkommission bei jedem teilnehmenden Zentrum genehmigt. Das Studienprotokoll. einschließlich der statistischen Analyseplan ist mit dem vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org verfügbar. Die Studie wurde von Amgen gefördert. Vertreter von Amgen führte die Daten analysiert. Alle Autoren interpretiert die Daten und arbeitete bei der Vorbereitung des Manuskripts mit Unterstützung von professionellen medizinischen Autoren finanziert von Amgen. Alle Autoren haben die Entscheidung, das Manuskript zur Publikation einzureichen und für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten und Analysen und für die Treue der Studie an das Protokoll bürgen.

Wirksamkeit und Sicherheit Auswertungen

Sicherheitsendpunkte unerwünschten Ereignisse, die (codiert mit der Verwendung von Version 15.1 des Medical Dictionary for Regulatory Aktivitäten ), 35 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (mit dem Schwere Einstufung auf der Grundlage der National Cancer Institute Terminologie Kriterien für unerwünschte Ereignisse [CTCAE], Version 4.0 36), unerwünschte Ereignisse von Interesse, Laboruntersuchungen, Vitalzeichen und Antikörper gegen brodalumab.

Statistische Analyse

Wir stellten fest, dass eine Probengröße von 156 Patienten mit einer 1: 1: 1 Randomisierung Verhältnis einer Leistung von mehr als 80% bei einer zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 bereitstellen würde (wie bei der Verwendung des Chi-Quadrat-Test berechnet), unter der Annahme, 20 ACR-Response-Raten von 50% in der brodalumab 280-mg-Gruppe und 23% in der Placebo-Gruppe in Woche 12. Primäre Analysen nach allen Patienten Wochen durchgeführt wurden 12 Besuche abgeschlossen hatte und Zwischenanalysen wurden durchgeführt, nachdem alle Patienten Woche abgeschlossen hatten 24 und Woche 52 Besuche. Die ACR 20 Reaktion in Woche 12 wurde mit der Verwendung einer geschichteten Cochran-Mantel-Haenszel Test zwischen den Gruppen brodalumab und der Placebo-Gruppe getestet, stratifiziert nach Gesamtkörpergewicht und früheren Erhalt biologische Therapie. Das Testen von Hypothesen folgte eine sequenzielle Testverfahren (brodalumab 280 mg im Vergleich zu Placebo, brodalumab 140 mg im Vergleich zu Placebo, und brodalumab 280 mg vs. brodalumab 140 mg), um die zweiseitige Familie weise Typ-I-Rate von 0,05 Fehler zu bewahren.

In den Analysen der sekundären und explorato Endpunkten, haben wir eine Analyse der Kovarianzmodell mit Schichtungsvariablen und Ausgangswerte als Kovariaten für die kontinuierliche Endpunkte, die Quade-Test (Rang Kovarianzanalyse) für die kontinuierliche Endpunkte, die nicht normal verteilt waren, und die geschichtete Cochran-Mantel-Haenszel Test für kategorische Endpunkte. Alle P-Werte in den nicht-primäre Analysen waren nominal und wurden nicht für mehrere Tests eingestellt.

Fehlende Daten wurden als keine Antwort für dichotome Endpunkte zugeschrieben und als letzter Beobachtungsvorträge für kontinuierliche Messungen. Die Wirksamkeit Endpunkte wurden nach der zugewiesenen Studiengruppe der Patienten analysiert (full-Analyse-Set). Für die Open-Label-Erweiterung wurden Wirksamkeit Einschätzungen wie beobachtet zusammengefasst. Die Sicherheitsanalyse Set umfasste alle Patienten, die Randomisierung unterzogen und mindestens eine Dosis einer Studie Medikament erhalten.

Ergebnisse

Die Patienten

Von 199 Patienten, die gescreent wurden, wurden 168 in die Studie aufgenommen, mit 57 zugeordnet 140 mg brodalumab erhalten, 56 280 mg brodalumab erhalten, und 55 Placebo. Von diesen Patienten abgeschlossen 159 der doppelblinden Phase; 156 Patienten in die offene Verlängerungsphase, und 22 Patienten, die ihre Teilnahme an der Studie, die von Woche 52 abgesetzt (Abb. S1 in der Ergänzungs Anhang. Erhältlich bei NEJM.org enthält Gründe für den Abbruch.)

In allen Behandlungsgruppen war das mittlere Alter 52 Jahre, 64% der Patienten waren Frauen, 94% weiß waren (einschließlich Latinos Patienten) und die mittlere Dauer der Psoriasis-Arthritis war 9 Jahre. Zurück Erhalt der biologischen Therapien wurde von 51% der Patienten berichtet. Obwohl Merkmale Basis Krankheit unter den Studiengruppen ausgeglichen wurden, wurden einige Ungleichgewichte in den kombinierten brodalumab Gruppen im Vergleich zu Placebo zu Beginn der Studie festgestellt (Tabelle 1 und Tabelle S1 in den Ergänzungs Anhang). Es gab keinen Hinweis, dass diese Ungleichgewichte eine Wirkung auf die Auslegung der Behandlungsreaktionen hatten.

Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt, ACR 20 in Woche 12, trat bei 21 Patienten (37%) Empfangen 140 mg brodalumab (P = 0,03), bei 22 Patienten (39%) Empfangen 280 mg brodalumab (P = 0,02) und in 10 Patienten (18%) die Placebo erhielten (bei 12 Wochen Tabelle 2 Tabelle 2 Klinische Antwort.). In Woche 24 Raten von ACR 20-Ansprechrate in der brodalumab 140-mg-Gruppe und 280-mg-Gruppe waren 51% und 64%, bzw. wie mit 44% bei Patienten verglichen, die von Placebo geschaltet 280 mg während der Verlängerungsphase zu brodalumab ( 1A 1 American College of Rheumatology (ACR)-Response-Raten während der Randomisierte Studie über 12 Wochen und anschließende Open-Label-Erweiterungsstudie.). ACR 50 und ACR 70 Responseraten auch weiterhin während der Open-Label-Erweiterung zu verbessern und wurden bis Woche 52 für die brodalumab 140-mg-Gruppe (1B und 1C) aufrechterhalten. ACR 70 Response-Raten waren zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Noten für die Krankheitsaktivität (CDAI und DAS28) zeigten eine signifikante Verbesserung für die Patienten entweder Dosis von brodalumab empfangen, als im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (Tabelle 2). Für die CDAI, der kleinsten Quadrate bedeuten Veränderung vom Ausgangswert im Vergleich zu Placebo, -6,6 waren für die 140-mg-Gruppe (p = 0,001) und -7,3 für die 280-mg-Gruppe (PLT; 0,001); für den DAS28, der kleinsten Quadrate bedeuten Veränderung vom Ausgangswert im Vergleich zu Placebo, waren -0,7 (P = 0,002) für beide brodalumab Gruppen. Least-Squares bedeuten DAS28-Scores in Woche 12 waren 4,5 in den beiden brodalumab Gruppen und 5,2 in der Placebogruppe. Bei Patienten, die entweder für dactylitis oder enthesitis, gab es keine signifikanten Unterschiede in Woche 12 zwischen der Gruppe mit 140 mg brodalumab oder der Gruppe mit 280 mg brodalumab Baseline-Werte von mehr als 0 hatte, wie bei der Placebo-Gruppe im Vergleich zu einer Verbesserung in dactylitis (-1,4 [P = 0,28] und -2.0 [P = 0,11] vs. -0.5) oder in enthesitis (-0,7 [P = 0,84] und -1.2 [P = 0,18] vs. 0,6) (Tabelle 2 . und Tabelle S2 in den Ergänzungs Anhang).

In Woche 12 einzelnen ACR-Komponenten, einschließlich Tender-Joint zählt, geschwollene Gelenk zählt, und Patienten und Arzt die globale Beurteilung der Krankheitsaktivität, zeigten signifikante Verbesserungen in den brodalumab Gruppen im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (Tabelle S3 in der Ergänzungs Anhang ). Es gab keine signifikanten Unterschiede in Veränderungen in der globalen Bewertung der Gelenkschmerzen des Patienten, dem HAQ-DI und die Blutsenkungsgeschwindigkeit (Tabelle S3 in der Ergänzungs Anhang). Wesentliche Veränderungen in C-reaktives Protein, wie im Vergleich zu Placebo, wurden in der brodalumab 280-mg-Gruppe jedoch nicht in der brodalumab 140-mg-Gruppe beobachtet.

in der Arztbewertung des Krankheits und Patienten berichteten Ergebnisse in Woche 12 wurden signifikante Verbesserungen beobachtet, wie im Vergleich zu Placebo, einschließlich der Bestands Psoriasis Symptom (in beiden brodalumab Gruppen) und in den BASDAI und SF-36 physische Komponente Scores (in die brodalumab 280-mg-Gruppe) (Tabelle 2). Etwa 94% der Patienten, die die ACR 20 Ansprechen hatte und 50% derjenigen, ohne eine solche Reaktion eingestuft wurden als eine Antwort auf die Psoriasis Symptom Inventory (Gesamtscore ≤8, ohne Punkt Punktzahl von gt; 1). Es gab keine signifikanten Unterschiede in Veränderungen in der SF-36 psychische Komponente Score in den brodalumab Gruppen im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (Tabelle 2).

Klinische Reaktionen auf brodalumab waren ähnlich bei Patienten, die vorherige biologische Therapie erhalten hatten, und diejenigen, die nicht eine solche Therapie erhalten hatten. Bei Patienten ohne vorherige biologische Therapie, ACR 20 Responseraten waren 37% und 36% in den 140-mg und 280 mg brodalumab Gruppen jeweils im Vergleich zu 20% in der Placebo-Gruppe, verglichen mit 37% bzw. 42% im Vergleich zu 16% jeweils für Patienten, die vorherige biologische Therapie (Abb. S2 in der Ergänzungs Anhang) übermittelt. ACR 50 und ACR 70 Antworten wurden auch bei Patienten in den beiden brodalumab Gruppen beobachtet, die vorherige biologische Therapie (Abb. S2 in der Ergänzungs Anhang) erhalten hatte.

ACR-Response-Raten fortgesetzt während der Open-Label-Erweiterung (Abbildung 1) zu verbessern. Weitere Verbesserungen wurden bei Patienten beobachtet, die zuvor erhalten hatte, 140 mg brodalumab und signifikante klinische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die von Placebo geschaltet brodalumab (Tabelle S2 in den Ergänzungs Anhang). Sekundäre Endpunkte zeigten eine weitere Verbesserung bei der Open-Label-Erweiterung Teil der Studie, vor allem bei Patienten aus der ursprünglichen Placebogruppe (Tabellen S2, S4 und S5 in der Ergänzungs Anhang).

Sicherheit

Während der doppelblinden Phase, unerwünschte Ereignisse wurden bei 62% der Patienten in der brodalumab 140-mg-Gruppe berichtet, 71% der Befragten in der brodalumab 280-mg-Gruppe und 65% der Befragten in der Placebo-Gruppe (Tabelle 3 Tabelle 3 Unerwünschte Ereignisse bei 12 Wochen.). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten in den kombinierten brodalumab Gruppen berichtet wurden oberen Atemwegsinfektionen (12% vs. 7% für Placebo), Mattigkeit (7% gegenüber 4%), Diarrhoe (6% gegenüber 4%) und Kopfschmerzen (6% vs. 7%). Eine Studie Medikament wurde in zwei Patienten (4%) in jeder der drei Gruppen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses eingestellt. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse von Neutropenie, aber es gab fünf Laborberichte von Grad 1 Neutropenie (einer in der 140-mg-Gruppe, drei in der 280-mg-Gruppe und eine in der Placebo-Gruppe). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei vier Patienten berichtet: eine in der brodalumab 140-mg-Gruppe (Bauchschmerzen), zwei in der brodalumab 280-mg-Gruppe (Cholezystitis und Zellulitis auf der oberen linken Brust) und eine in der Placebo-Gruppe (Zellulitis darüber liegenden das linke Knie). Es gab acht CTCAE Grad 3 Veranstaltungen insgesamt und keine Note 4 oder 5 Veranstaltungen.

Während der Open-Label-Erweiterungsphase (bis Woche 52), waren Patienten, die 280 mg brodalumab erhalten einmal alle 2 Wochen. Unerwünschte Ereignisse traten bei 89% der Patienten in der ursprünglichen brodalumab 140-mg-Gruppe, in 96% der Patienten in der ursprünglichen brodalumab 280-mg-Gruppe und in 89% der Patienten in der ursprünglichen Placebogruppe (Tabelle S6 in der Ergänzungs Anhang) . Unerwünschte Ereignisse, die waren am häufigsten berichteten waren Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfektion, psoriatische Arthropathie (Flare in darunter liegende Psoriasis-Arthritis oder Verschlechterung der Krankheit), Arthralgie, Bronchitis, Übelkeit, Mundrachenschmerzen und Sinusitis. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse von Neutropenie, aber es gab acht Laborberichte (sechs Berichte von Grad 1 Neutropenie [drei in der ursprünglichen brodalumab 140-mg-Gruppe, eine in der ursprünglichen brodalumab 280-mg-Gruppe und zwei in der ursprünglichen Placebogruppe] und zwei Berichte von Grad 2 Neutropenie [jeweils eine in der ursprünglichen brodalumab 140-mg-Gruppe und ursprünglichen Placebogruppe]). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 10 Patienten berichtet: je ein Fall von der koronaren Herzkrankheit, akutem Myokardinfarkt (mit einem Herz Stent im Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit und Thrombose, die für die Behandlung von akutem Myokardinfarkt gelegt wurde) Verschlechterung, invasive duktale Mammakarzinom, und unteren Magen-Darm-Blutungen in der ursprünglichen brodalumab 140-mg-Gruppe; Pyelonephritis, metastasierendem Lungenkrebs, Melanomen, septische Arthritis von Streptokokken und Aortenstenose im ursprünglichen brodalumab 280-mg-Gruppe; und ein Fall von Cholelithiasis in der ursprünglichen Placebogruppe. Es gab keine Todesfälle. Anti-brodalumab Antikörper (nicht neutralisierend) wurden bei 1 Patienten in der brodalumab 280-mg-Gruppe zu Beginn der Studie und bei 1 Patienten in der ursprünglichen Placebogruppe während der Verlängerungsstudie in den Wochen 16 und 24 berichtet.

Diskussion

Diese Phase-2-Studie zeigten die Wirksamkeit von brodalumab Blockade von IL17RA bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis. Es gibt zunehmende Hinweise, dass Interleukin-17 an der Pathogenese der Psoriasis-Arthritis und anderen Spondyloarthritiden zentral ist, wie ankylosierender Spondylitis. Hemmung der Interleukin-17-Signalgebung durch brodalumab auch signifikante klinische Reaktionen bei Patienten mit Psoriasis induziert. 23,24 Im Gegensatz dazu wurde die Wirksamkeit für brodalumab in klinischen Studien beobachtet mit Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn nicht. 37,38 Differential Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu denen mit psoriatischer Arthritis liefern weitere Beweise dafür, dass diese Krankheiten unterschiedliche Wirkungsmechanismen haben. Die beobachtete klinische Ansprechen auf brodalumab bei Patienten mit psoriatischer Arthritis in unserer Studie unterstützt das Konzept, dass Interleukin-17 Bahnen in der Pathogenese der Psoriasis der Haut und Gelenkerkrankungen entscheidend sind.

Signifikante Verbesserungen wurden in Woche 12 in den brodalumab Gruppen beobachtet, wie bei der Placebo-Gruppe verglichen wird, für die meisten, aber nicht alle, Wirksamkeit Ergebnisse, die mit einer signifikanten Verbesserung der ACR gemessen wurden 20 beobachtet bereits Woche 4. Obwohl die Studie war nicht ausreichend mit Strom versorgt 12 formal zu unterscheiden zwischen den beiden brodalumab Dosen, numerische Trends, die die brodalumab 280-mg-Gruppe begünstigt wurden einige Ergebnisse in Woche beobachtet.

Während der ersten 40 Wochen der Open-Label-Erweiterung, die Ergebnisse weiter, außer bei Patienten in der ursprünglichen brodalumab 280-mg-Gruppe zu verbessern, in denen wurden Antworten erlitten oder leicht rückläufig zwischen den Wochen 24 und 52. Obwohl die Daten aus Open-Label-Studien benötigen mit Vorsicht, weitere Verbesserungen über den primären Endpunkt zu interpretieren sind, deuten darauf hin, dass eine vollständige klinische Reaktion bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis erfordert mehr als 12 Wochen, eine Hypothese, dass der längerfristigen kontrollierten Studien ausgewertet werden müssen.

Die klinische Reaktion von psoriatischer Hautkrankheit zu brodalumab hat in früheren Studien bei Patienten mit Psoriasis, darunter etwa 20%, die auch Psoriasis-Arthritis hatte etabliert. 24 Somit Haut Einschätzungen wie PASI und statische globale Einschätzung der Psoriasis des Arztes wurden nicht durchgeführt, da unsere Studie über Muskel-Skelett-Aspekte der Psoriasis-Arthritis konzentriert. Stattdessen haben wir ein validiertes Patienten berichteten Ergebnis zu messen, die Psoriasis Symptom Inventory, Haut zu beurteilen. Größere Phase-3-Studien wird eine bessere Beziehungen zwischen der Haut und gemeinsame Antworten zu charakterisieren.

In einer Subgruppenanalyse wurden ähnliche Verbesserungen der ACR-Ansprechraten bei Patienten, die vorherige biologische Therapie und diejenigen, die nicht erhalten hatten, eine solche Therapie erhalten hatten. Etwa 90% der Patienten, die vorherige biologische Therapien erhalten hatten, wurden mit Anti-TNF-Therapien behandelt.

Unerwünschte Ereignisse traten mit ähnlicher Frequenzen in den brodalumab und Placebo-Gruppen, das mit den Sicherheitsprofile für brodalumab in anderen Patientenpopulationen beobachtet. 23,24 Zwei Patienten positiv für nicht-neutralisierende anti-brodalumab Antikörper getestet. Keine signifikanten neutropenische Ereignisse berichtet wurden — ein wichtiges Sicherheits Ergebnis, da Interleukin-17 in Neutrophilen-Homöostase beteiligt ist. 39 Neutropenie und Leukopenie wurden in früheren Studien der Anti-Interleukin-17-Behandlungen mit einer Größe und Dauer ähnlich denen in unserer Studie festgestellt. 21,24 Keine opportunistische Infektionen (zum Beispiel Tuberkulose, Pilzinfektion oder Herpes zoster) wurden entweder in brodalumab Gruppe beobachtet. Keine Todesfälle aufgetreten. Die geringe Größe der Studienpopulation und kurze Behandlungsdauer begrenzt unsere Fähigkeit, selten unerwünschte Ereignisse zu erkennen, so dass größere Studien erforderlich sind, um besser das Sicherheitsprofil charakterisieren.

Abschließend unsere Ergebnisse zeigen, dass IL17RA ein potentielles Ziel für die Behandlung von psoriatischer Arthritis, mit der Hemmung der stromabwärtigen Bahnen mit Verbesserungen in Arthritis, Psoriasis, und die physische Funktion bei Patienten, die vorhergehende biologische Therapien und in diejenigen, erhalten hatten, die nicht hatten solche Therapien erhalten haben.

Unterstützt von Amgen. Brodalumab wird von Amgen und Astrazeneca / MedImmune mitentwickelt.

Drs. Mease, Genovese, Greenwald, Ritchlin, Beaulieu und Deodhar Bericht Zuschüsse von Amgen bei der Durchführung der Studie zu erhalten. Frau Feng und Drs. Newmark, Erondu und Nirula Bericht eingesetzt wird durch und mit einer Beteiligung an Amgen. Kein anderer potenzieller Interessenkonflikt relevant zu diesem Artikel berichtet.

Offenlegung Formen von den Autoren zur Verfügung gestellt sind mit dem vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org.

Wir danken Rick Davis, M. S. R.Ph. Complete Healthcare Communications (dessen Arbeit wurde von Amgen finanziert) und Jon Nilsen, Ph.D. von Amgen, für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts.

Informationen zur Quelle

Von der schwedischen Medical Center und der University of Washington, Seattle (P.J.M.); Oregon Health and Science University, Portland (A. D.); Stanford University, Palo Alto (M.C.G.), Wüste Medical Advances in Palm Desert (M.W.G.) und Amgen, Thousand Oaks (R. N. J.Y.F. N. E. A. N.) — alle in Kalifornien; University of Rochester Medical Center, Rochester, NY (C.T.R.); und Universität Laval, Quebec, QC, Kanada (A.D.B.).

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